中国经营报记者 李媛 北京报道
在北京某区妇幼保健院，刚刚接种完宫颈癌9价疫苗的李颖女士问了句：“大夫，我想看看我打的针的厂家。”对面的接种医生看了一眼她，微微一笑，丢给她一个刚要扔弃的针剂盒子：“看吧，现在宫颈癌疫苗都是进口的。”李颖拿起来，盒子上赫然写着生产厂家——默沙东。
事实上，与李颖有着同样问题的接种人群不在少数，一直以来，市面上仅有美国默沙东公司和英国葛兰素史克（GSK）两家公司拥有已上市的宫颈癌疫苗产品。消费者也似乎觉得，这项技术只有国外的厂商才拥有。而在不久的将来，越来越多的女性接种的新一代宫颈癌疫苗，将拥有中国的自主知识产权技术。
9月6日，葛兰素史克（GSK）与养生堂厦门万泰（Innovax）共同签署了一项全球合作协议，宣布双方将基于万泰的创新抗原技术与GSK的佐剂系统联合研发新一代的HPV疫苗。这是中国疫苗公司首次与国际一流的疫苗公司建立合作伙伴关系，共同开发并最终将疫苗商业化。
这一合作签约仪式在比利时葛兰素史克生物有限公司Wavre疫苗总部正式进行。葛兰素史克疫苗业务董事长Roger Connor，集团首席战略官David Redfern、万泰母公司养生堂集团董事长/创始人钟睒睒先生出席了这一仪式。厦门大学校长张荣、国际处副处长余宏波也出席了这一签约仪式。厦门大学夏宁邵教授、张军教授及李少伟教授作为万泰抗原技术的原研团队见证了这一历史性时刻。
那么，这项协议里面的内容到底是什么？双方合作对于整个HPV疫苗市场会有怎样的影响？为什么说这是一次具有里程碑意义的合作签约仪式？养生堂公司怎么又会和宫颈癌疫苗扯上关系？
供不应求的宫颈癌疫苗背后
为了打上宫颈癌疫苗，李颖等了一年多。“在刚刚得知中国女性可以接种宫颈癌疫苗的时候，我就非常关注这个事情。”因为自己的母亲死于癌症，李颖不想错过任何一个避免癌症的机会。但是从知道自己能够接种到真正打上，这个过程太艰辛。“不断地给各大公立、私立医院打电话，排队、预约，甚至差点听朋友的话去香港接种。”最后李颖选择了北京这个妇幼保健院，但她望着后面排着长队的女同胞们，“离家近、还不影响工作，什么时候我们能够像打感冒疫苗那样接种上宫颈癌疫苗啊？”
时间回转到2018年，5月23日，国家药品检定机构批准上市了中国内地第一批宫颈癌9价疫苗，批号为R002424，一共6022支。海南方面5月28日开放接种预约，一共接到4万多个预约电话，首批2000人的名额一抢而空。当时，9价疫苗到审批只用了8天时间。
从科学层面来说，宫颈癌9价疫苗火速上市并不意外。这说明了一个事实：中国人的HPV病毒感染情况以及对于疫苗的免疫应答，和外国人没有实质性区别。
应该说，李颖总担心自己患病的心态不无道理，宫颈癌是女性第三大常见癌症。据估计，全球每年有311,365名妇女死于这种疾病，平均每2分钟就有一名女性因宫颈癌死亡。99%以上的宫颈癌都是由人乳头瘤病毒（HPV病毒）导致的，这种病毒通过性活动传播。目前有超过100种已知类型的HPV病毒，其中超过15种可导致宫颈癌。宫颈癌疫苗只是一种俗称，其正式名称应该是人乳头瘤病毒疫苗。
近年来，在公共卫生学界相关专家的不断呼吁与普及之下，民众对于宫颈癌防疫的重视程度逐年加深，接种宫颈癌疫苗的需求蓬勃发展。在WHO大力推进消除宫颈癌的大背景下，全世界194个国家中已有超过130个国家引入了HPV疫苗。其中96个国家已将该疫苗纳入国家计划免疫。但与此同时，宫颈癌疫苗供不应求的问题逐渐暴露，自从2006年默沙东研发出全球第一个HPV四价疫苗“佳达修”（Gardasil）并通过优先审批在美国上市后，目前已经有三种HPV疫苗在美国、日本、中国香港等超过160多个国家和地区上市，分别是默沙东的Gardasil（4价苗，针对6、11、16、18四种HPV病毒）、Gardasil 9（9价苗，在4价的基础上增加了31、33、45、52和58五种HPV病毒亚型），以及葛兰素史克的Cervarix（2价苗，针对16、18两种HPV病毒）。
事实上，宫颈癌疫苗上市十余年来全球只有葛兰素史克（GSK）和默沙东两家企业具备生产能力，年均销售额约250亿元人民币。由于缺乏竞争以及产能有限，宫颈癌疫苗一直保持高昂的价格并对发展中国家限制供应。
那么在“摇号接种”“一针难求”的现象背后，展现出来的是宫颈癌疫苗市场在全球范围内的广阔前景，同时，供需不平衡也是该产业的最大问题。2018年，全球HPV计划免疫供应能力仅3,000万剂，大约是总需求量的三分之一。据估算，仅中国国内，目前需要接种HPV疫苗的人群就有约3.56亿。
2019年5月，世界卫生大会在日内瓦召开，各国在会议上签署了消除宫颈癌的战略目标。而随后举行的专家组人乳头瘤病毒（HPV）专题会议指出，目前消除宫颈癌的主要障碍之一在于HPV疫苗供应不足。
“要解决供需不平衡包含至少两个层面的问题，一个是产能，一个是成本。而万泰现在拥有的大肠杆菌表达平台在这两个层面都有相当大的优势。大肠杆菌表达平台的特点就是，培育简单、繁殖迅速、便于量产、同时成药性好。这对于在全国乃至世界范围内普及HPV疫苗接种具有积极意义。”相关专家表示。
为什么是厦门万泰？
在美丽的厦门大学里，有一间实验室，天天灯火通明。
这间当年略显简陋的实验室，在2002年之后，叫做厦门大学养生堂生物药物联合实验室。由夏宁邵教授领导。而此次签约被GSK看中的这项抗原技术就来源于这个实验室。
“我很高兴与万泰合作解决这一重要的公共卫生需求。目前HPV相关癌症仍然是全世界女性死亡的主要原因。这次的合作旨在利用GSK专有的佐剂系统AS04和万泰开发的抗原技术，开发新一代HPV疫苗。” GSK疫苗业务董事长Roger Connor表示说。
根据葛兰素史克（GSK）与养生堂厦门万泰（Innovax）的协议内容，万泰（Innovax）负责利用其拥有自主知识产权的大肠杆菌技术平台，生产出符合国际标准的抗原并提供给GSK。这些抗原将被用于和GSK的AS04佐剂结合，以研发新的HPV疫苗。此外GSK将负责推动这支联合疫苗在全球范围内的许可与商业化。万泰则获得GSK在中国（包括其他潜在国家）的独家经销商权利。GSK方面表示，此次与万泰的合作将有助于加速其对新一代宫颈癌疫苗研发的进度。
事实上，自2002年起，厦门万泰就与厦门大学夏宁邵教授团队合作，旨在研发一支具有完全自主知识产权的HPV疫苗。
经过15年的研究与开发，以及由7372位女性参与的大规模三期临床实验，万泰的第一支二价宫颈癌疫苗馨可宁终于在2017年11月启动上市申报，并有望于今年获批上市。
厦门大学和厦门万泰共同研制的宫颈癌系列疫苗早已经引起国际同行的关注。早在2014年7月，GSK公司就与厦门万泰探讨进行疫苗的合作开发并对万泰的疫苗抗原进行了初步评价。2018年11月，当万泰的宫颈癌疫苗II期临床试验数据公布后，葛兰素史克公司全速推进了双方合作探讨的步伐。
那么，这个引起葛兰素史克公司极大兴趣的技术到底先进在哪儿？
据了解，厦门大学夏宁邵团队采用新兴的结构疫苗学方法，获得了只需要七种类病毒颗粒就能覆盖二十种HPV病毒型别的第三代宫颈癌疫苗，为研制覆盖所有高危型别HPV的第三代宫颈癌疫苗奠定了关键技术基础，敲开了第三代宫颈癌疫苗研制大门。日前，相关研究成果发表在国际权威期刊《自然·通讯》上。
宫颈癌主要由人乳头瘤病毒(HPV)感染引起。提高宫颈癌疫苗预防效果的传统方式是增加HPV类病毒颗粒的种类，从而“一对一”地预防更多的HPV病毒型别。现有的第一代和第二代宫颈癌疫苗，均使用类似于HPV天然病毒颗粒的“类病毒颗粒”作为疫苗抗原，其中九价疫苗可预防约90%的宫颈癌，但仍有与另外近10%宫颈癌相关的HPV型别没有得到覆盖。同时，如果按传统方式研制第三代宫颈癌疫苗，会面临疫苗接种剂量大、潜在副反应大、生产工艺难度大等问题。
夏宁邵研究团队采用了新兴的结构疫苗学方法，开展第三代宫颈癌疫苗设计。他们比较了HPV病毒颗粒的结构特征和病毒在进化过程中的亲缘关系，发现亲缘关系较近的HPV病毒颗粒在结构上拥有共同的骨架和不同的外在细节形貌特征，进而通过结构设计使一种HPV类病毒颗粒同时具备了三种HPV病毒颗粒的外在细节形貌特征，获得了只需要七种类病毒颗粒就能覆盖二十种HPV病毒型别的第三代宫颈癌疫苗，在国际上首次实现了一种HPV类病毒颗粒具有同时保护三种HPV病毒型别的功能，在增加疫苗可预防病毒型别的同时，减少了疫苗抗原所需的类病毒颗粒的种类。
不仅研发成果喜人，更值得注意的是，夏宁邵团队始终保持着科研成果的高转化率。这种高转化率离不开与养生堂旗下企业万泰生物的通力合作。此前，夏教授团队与万泰生物一起，成功研制出了我国第三代、第四代艾滋病诊断试剂、戊肝疫苗等产品。夏教授团队还与万泰生物共同研制出了首个国产宫颈癌疫苗。该疫苗有望于2019年年底获批上市。
所以，对于万泰来说，此次与GSK的合作代表着万泰的研究成果得到了行业内顶尖企业的认可，而为GSK提供抗原也能帮助万泰的生产标准向国际化靠拢。
未来可期的市场空间
对于一位普通的接种宫颈癌疫苗的女性，恐怕很难把自己打的疫苗与家喻户晓的农夫山泉联系起来。
也许很多人不知道，作为农夫山泉母公司的养生堂集团，业务早已涵盖了饮料、食品、保健品、农业、生物医药、化妆品等多个领域，旗下除了农夫山泉，还有如养生堂药业、养生堂食品、养生堂化妆品等多家知名企业。
1999年，当养生堂董事长钟睒睒计划进入生物医药领域，就来到厦大寻找到一个值得投资的科研团队。
“夜里12点后实验室灯光还亮，我才可能投他项目。”钟睒睒当时并没有请厦大校方给他推荐专家，而是走了一条野路子。
事实证明，钟的野路子没有走错。2000年起，养生堂决定进军生物医药板块，同厦门大学夏宁邵老师合作，在厦门大学建立了“厦门大学养生堂生物药物联合实验室”。
2001年养生堂收购北京万泰生物药业股份有限公司，标志着养生堂正式进入生物制药产业领域。2005年养生堂有限公司在厦门独资成立厦门养生堂生物技术有限公司，主要从事基因工程疫苗的产业化。2008年，厦门养生堂生物技术有限公司正式并入北京万泰生物药业股份有限公司，并更名为厦门万泰沧海生物技术有限公司。
“养生堂集团的使命从创立之初就是没有改变的，我们要为人类的生命健康提供产品和服务，因此进入生物制药领域是必然的选择。”养生堂方面相关负责人说：“生物医药是养生堂集团战略中最为尖端和前沿的板块之一。对于养生堂来说，看重的不是其对业绩的贡献，相反，我们愿意在这个板块投入大量的时间和资本。就以万泰的戊肝疫苗益可宁为例，这是全球唯一一个戊肝疫苗，我们为此投入了14年攻坚克难、近5亿元研发投入。而我们的HPV疫苗馨可宁也是研发了近15年。因此我们对这一板块目前的期许不是销量的增长，而是可以储备知识，储备技术，积累更多的尖端科研成果。而这些储备的技术也许将来就可以帮助到我们进入到一个新的领域。”
在养生堂将近20年的资助下,夏宁邵教授团队经过不懈努力，已创造了多个世界第一，2016年，夏宁邵教授和同一实验室的李少伟教授同时入选《自然•生物技术》（Nature Biotechnology）公布的全球转化研究前二十强榜单。
而如今的万泰生物，早已经成为中国最大的免疫诊断试剂生产和出口企业。万泰生物旗下的厦门疫苗基地2012年上市了全世界首个戊型肝炎疫苗，并于今年初获得美国FDA批准进入美国临床试验。如今，通过同GSK公司的合作，厦门万泰又将更上一个台阶。厦门万泰将同GSK公司携手开发新一代HPV疫苗，将厦门万泰生产的HPV抗原同GSK独特的佐剂结合。为此，厦门万泰将投资新建符合美国、欧盟和世界卫生组织标准的高水平疫苗生产线。
“自此，养生堂，万泰，厦门大学，现在是构成了一套紧密配合的产学研体系，产学研实质是一种知识劳动之间的合作。而现在这套体系已经逐渐展现出了集群效应的优势。我们的集团业务涵盖了很多领域，包括饮料、食品、保健品，化妆品等等。食品饮料这些作为基础板块，而生物医药则是我们的尖端板块，为整个集团输送科研成果。所以说在尖端生物医药方面的研发投入，也反哺了我们公司的其他产业，比如饮料，比如化妆品。”上述负责人表示。
正如这位负责人所说，此次厦门万泰与葛兰素史克（GSK）的合作正是践行了养生堂前瞻战略的优势。GSK方面表示，通过与万泰建立战略合作伙伴关系，可以帮助他们加快开发时间表 ——将GSK的AS04佐剂系统与万泰的抗原相结合。这给双方带来了好处 。厦门万泰方面也将在厦门建设符合中国、美国、欧盟和世界卫生组织标准的疫苗生产线，并将生产出的多个型别HPV疫苗抗原提供给葛兰素史克，并共同运营商业化。
“葛兰素史克和默沙东的目标人群实际上是瞄准的一二线城市的白领女性，而未来，三四线城市的市场很大，尤其是9到14岁到女孩这个群体市场可以说还基本是一片空白，所以，掌握技术的国内企业未来可以把握重点人群，从这点上来说，国内企业未来的市场空间相当大。”一位疫苗科学专家告诉记者说。
